Projektgruppen

Angstforschung

PD Dr. Angelika Erhardt
PD Dr. Angelika Erhardt
Oberärztin, Leiterin der Ambulanz für Psychiatrie und Psychotherapie, Projektgruppenleiterin
Telefon: +49 (0) 89 30622-381
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Die Ätiologie von Angststörungen ist komplex und umfasst genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und andere bisher nicht bekannte Faktoren. Der Forschungsansatz in der Ambulanz für Angsterkrankungen integriert unterschiedliche Ebenen von Angst-Pathophysiologie. Wir untersuchen dynamische Veränderungen auf endokrinologischer und molekularer Ebene während der therapeutischen Prozesse, um ein Biomarker-Panel zu identifizieren, welches für die Einordnung von Symptomen, Erkrankungsstatus und Vorhersage von Therapiewirksamkeit genutzt werden kann. Um der komplexen Neurobiologie der Angststörungen gerecht zu werden, führen wir überdies translationale Untersuchungen durch, d. h., dass die Ergebnisse aus der  klinischen Forschung mit Erkenntnissen aus der präklinischen Forschung zusammengeführt und validiert werden. Dieses Projekt wird durch EraNet-Neuron gefördert und ist international angelegt.

Des Weiteren werden in der Angstambulanz Kandidatengen-Studien und genomweite Untersuchungen durchgeführt, um den genetischen Beitrag zur Entwicklung von Angststörungen zu definieren. Ein wichtiges Kandidatengen wurde kürzlich von uns in einer genomweiten Studie identifiziert, nämlich das Transmembranprotein 132 D (TMEM132D). Varianten in diesem Gen waren diagnoseübergreifend mit Panikstörung und der Schwere von krankhaften Ängsten assoziiert. Bisherige Untersuchungen weisen auf die Beteiligung von TMEM132D in der Vernetzung des Gehirns sowie bei der Verarbeitung von angstrelevanten Faktoren hin. Weitere molekulare und bildgebende Untersuchungen werden aktuell durchgeführt, um die Funktion und Anwendbarkeit von TMEM132D in der klinischen Behandlung zu definieren (Fig. 1).

Chemische Genomik

Dr. Felix Hausch
Dr. Felix Hausch
Projektgruppenleiter
Telefon: +49 (0) 89-30622-640
<strong>Fig. 2:</strong> Cokristallstruktur der FK506-Bindungsdom&auml;ne von FKBP51 (grau) im Komplex mit dem bizyklischen Liganden 4d (pinke St&auml;be und gr&uuml;n-transparente Kugeln), der ma&szlig;geschneidert wurde, um die bioaktive Konformation von FK506 zu fixieren. Bild vergrößern
Fig. 2: Cokristallstruktur der FK506-Bindungsdomäne von FKBP51 (grau) im Komplex mit dem bizyklischen Liganden 4d (pinke Stäbe und grün-transparente Kugeln), der maßgeschneidert wurde, um die bioaktive Konformation von FK506 zu fixieren. [weniger]

Unser Ziel ist die Entwicklung von neuen Konzepten zur Behandlung von stressbedingten Krankheiten, wie z. B. Depression. Hierzu fokussieren wir uns auf solche Proteine, die in der Klinik mit psychiatrischen Krankheiten assoziiert wurden und die chemisch moduliert werden können, d. h. die als neue Ziele für neue Wirkstoffe in Frage kommen.

Für diese potentiellen Wirkstoffziele entwickeln wir niedermolekulare Liganden, charakterisieren diese biochemisch und zellbiologisch[1,2,3] und kooperieren mit Verhaltensbiologen (M. Schmidt, C. Touma, J. Deussing), um in Tiermodellen den pharmakologischen "Proof-of-Concept" zu zeigen. Chemische Startpunkte für unsere Projekte identifizieren wir durch ein Hochdurchsatz-Screening (in Zusammenarbeit mit dem COMAS und dem LDC) oder durch ein biomimetisches Screening-Verfahren, das wir für Typ B G Protein-gekoppelte Rezeptoren entwickelt haben[4]. Wenn möglich, arbeiten wir mit Strukturbiologen (A. Bracher, M. Sattler) und Chemoinformatikern (M. Zacharias) zusammen[5,6], um die chemische Optimierung unserer Substanzen durch ein rationales strukturbasiertes Design zu unterstützen (Fig. 2)[7,8,9].

Unser derzeitiges Hauptprojekt ist das FK506-bindende Protein 51 (FKBP51), einer der am besten etablierten Risikofaktoren für Stress-assoziierte Krankheiten[10], für das wir die ersten hochaffinen und selektiven Inhibitoren entwickelt haben. Damit konnten wir zeigen, dass die Inhibition von FKBP51 das Neuritenwachstum von Neuronen verstärkt und dass es in Mäusen die neuroendokrinologischen Regulationsmechanismen und die Stressverarbeitung verbessert. Damit liefern wir die Grundlage für die Entwicklung von mechanistisch neuen Antidepressiva.

Molekulare Signalwege der Depression

Dr. Theo Rein
Dr. Theo Rein
Projektgruppenleiter
Telefon: +49 (0) 89-30622-531
<strong>Fig. 3: FKBP51 formt die Stressantwort und kn&uuml;pft Stress an verschiedene Signalkaskaden, die &uuml;ber Gesundheit und Krankheit bestimmen. </strong>Die Aktivierung der Stresshormonachse nach Wahrnehmung von Stress erh&ouml;ht die Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors, der durch die negative R&uuml;ckkopplung auf die Hormone CRH und ACTH die Stressreaktion&nbsp; ausbalanciert. GR und FKBP51 sind in nahezu jeder Zelle durch eine direkte R&uuml;ckkopplung verbunden. Diese R&uuml;ckkopplung wird durch genetische und epigenetische (Umwelt) Faktoren bestimmt. Durch seine vielf&auml;ltigen Funktionen verbindet FKBP51 Stress mit mehreren molekularen Signalwegen, die &uuml;ber Gesundheit und Krankheit entscheiden (Wochnik et al. JBC 2005, Binder et al. NatGen 2004, Touma et al. BiolPsych 2011, Hartmann et al. Neuropharm 2012, Klengel et al. NatNeuro 2013). Bild vergrößern
Fig. 3: FKBP51 formt die Stressantwort und knüpft Stress an verschiedene Signalkaskaden, die über Gesundheit und Krankheit bestimmen. Die Aktivierung der Stresshormonachse nach Wahrnehmung von Stress erhöht die Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors, der durch die negative Rückkopplung auf die Hormone CRH und ACTH die Stressreaktion  ausbalanciert. GR und FKBP51 sind in nahezu jeder Zelle durch eine direkte Rückkopplung verbunden. Diese Rückkopplung wird durch genetische und epigenetische (Umwelt) Faktoren bestimmt. Durch seine vielfältigen Funktionen verbindet FKBP51 Stress mit mehreren molekularen Signalwegen, die über Gesundheit und Krankheit entscheiden (Wochnik et al. JBC 2005, Binder et al. NatGen 2004, Touma et al. BiolPsych 2011, Hartmann et al. Neuropharm 2012, Klengel et al. NatNeuro 2013). [weniger]

Die Entschlüsselung der molekularen Grundlagen affektiver Erkrankungen bleibt eine große Herausforderung. Unser Ziel ist es, sich aus klinischen Beobachtungen ergebende Fragestellungen in Konzepte der Grundlagenforschung aufzunehmen; wir verwenden Methoden aus der Biochemie, Molekularbiologie und Zellbiologie, und bilden Kollaborationen, wann immer notwendig. Derzeit fokussieren wir auf regulierende und regulierte Moleküle der Stresshormonachse (einschließlich der Epigenetik), mit einem besonderen Augenmerk auf Chaperone wie FKBP51. Unsere Strategie schließt auch die Suche nach neuen Signalwegen für Antidepressiva ein, die Einblick in krankheitsrelevante molekulare Netzwerke geben können. Die physiologische Relevanz dieser Signalwege wird in Tiermodellen und klinischen Proben getestet (Fig. 3).

Epigenomik von frühem Lebensstress

PD Dr. Dietmar Spengler
PD Dr. Dietmar Spengler
Projektgruppenleiter
Telefon: +49 (0) 89-30622-546
<strong>Fig. 4:</strong> <strong>Epigenomik von fr&uuml;hem Lebensstress (LS). </strong>Die Untersuchung der ineinandergreifenden Effekte von erfahrungsabh&auml;ngigen epigenetischen Markierungen (DNA-Methylierung und Histonstruktur) und genetischer Varianten f&uuml;r die Koordination von neuronalen Schaltkreisen, Verhalten, Stimmung und neuroendokriner Regulation in spezifischen Gehirnregionen dient der Identifizierung von epigenomischen Risikofaktoren f&uuml;r die Depression. Bild vergrößern
Fig. 4: Epigenomik von frühem Lebensstress (LS). Die Untersuchung der ineinandergreifenden Effekte von erfahrungsabhängigen epigenetischen Markierungen (DNA-Methylierung und Histonstruktur) und genetischer Varianten für die Koordination von neuronalen Schaltkreisen, Verhalten, Stimmung und neuroendokriner Regulation in spezifischen Gehirnregionen dient der Identifizierung von epigenomischen Risikofaktoren für die Depression. [weniger]

Kindheitstrauma, Missbrauch, aber auch zwischenmenschliche Verluste sind bekannte Ursachen für frühen Lebensstress (LS) und starke Risikofaktoren für Depression. Mütterliche Vernachlässigung ist die häufigste Form des Missbrauchs und somit für annähernd 80 % aller Fälle verantwortlich.

Wir gehen von der Hypothese aus, dass LS eine dauerhafte Spur in denjenigen neuronalen Zellen und Schaltkreisen hinterlässt, welche für Verhalten und Physiologie, einschließlich der neuroendokrinen Stressregulation, verantwortlich sind. Epigenetische Prozesse, die DNA-Methylierung und Chromatinstruktur umfassen, stellen das lang gesuchte Bindeglied zwischen Umweltreizen und dauerhaften Veränderungen in Genexpression, Physiologie und Verhalten dar. Erfahrungsabhängige Methyl-Markierung der DNS ist ein wichtiger Beitrag zur dynamischen Regulation der Genexpression, welche synaptische Plastizität und langfristige Verhaltensanpassungen unterstützt.

Unser Ziel ist es, das Zusammenwirken der Signalwege und Mechanismen zu entschlüsseln, welche frühe Lebenserfahrungen mittels epigenetisch veränderter Gentranskription, Reorganisation neuronaler Schaltkreise und funktionaler Folgen in veränderte Gehirnfunktionen umsetzten. Das Forschungsprojekt nähert sich der Problematik sowohl durch einen Ansatz „von oben nach unten“ (von neuronalen Schaltkreisen bis zu stressbezogener Epigenomik und Phänotypen) als auch durch einen Ansatz von „unten nach oben“ (genetische Varianten, die Veränderungen in der neuronalen Vernetzung kodieren, welche für die Verarbeitung zukünftiger Stressoren zuständig ist), um die Mechanismen zu verstehen, durch die früh erlebtes Trauma und Vernachlässigung die zukünftige Anfälligkeit für oder Widerstandsfähigkeit gegenüber Depression kodieren (Fig. 4).     

Psychophysiologie

Victor Spoormaker, PhD
Victor Spoormaker, PhD
Projektgruppenleiter
Telefon: +49 (0) 89-30622-392
Die Erfassung des Auges mit einer Hochgeschwindigkeitskamera liefert Informationen zu Blickrichtung und Pupillegröße (obere Abbildung). Elektromyographie (EMG) erfasst den Schreckreflex auf ein lautes Geräusch (untere Abbildung). Bild vergrößern
Die Erfassung des Auges mit einer Hochgeschwindigkeitskamera liefert Informationen zu Blickrichtung und Pupillegröße (obere Abbildung). Elektromyographie (EMG) erfasst den Schreckreflex auf ein lautes Geräusch (untere Abbildung). [weniger]

Das Ziel des Psychophysiologie Labors ist es, physiologische Maße für affektive Prozesse mit einer Relevanz für psychiatrische Störungen zu testen und weiter zu entwickeln. Der Schwerpunkt liegt auf einer Belastung des Systems, um mögliche Dysfunktionen zu entdecken. Hierfür werden üblicherweise bestimmte Aufgaben angewendet, wie etwa das Abspielen lauter Geräusche oder eine Stimulierung durch milde, elektrische Reize am Handgelenk, während verschiedene Bilder betrachtet werden. Elektromyographie wird auf der Muskulatur um die Augen gemessen, auf dem sogenannten Orbicularis oculi, die Herzfrequenz wird mittels Pulseoxymetrie erfasst, Hautwiderstandselektroden werden an den Fingern angebracht und Eye Tracking mit einer Hochgeschwindigkeitskamera ermöglicht die Messung der Pupillengröße und Blickrichtung (Bild 1).

Ein weiteres Ziel ist, diese psychophysiologischen Maße während funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) zu erfassen, um die Verknüpfung zwischen physiologischen Antworten und Gehirnaktivierung sowie -konnektivität untersuchen zu können. Hiermit können wir die neuronalen Schaltkreise untersuchen, die mit den physiologischen Antworten verknüpft sind. Dies kann sowohl während Aufgaben, als auch während des sogenannten Ruhe-fMRT (‚resting-state fMRI‘) stattfinden.

Messungen von Probanden und Patienten finden im Psychophysiologie Labor und im MRT statt und sind ebenso Teil des Untersuchungsprogramms der wissenschaftlich-therapeutischen Ambulanz.

 
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