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Molekulare Signalwege der Depression

Fig. 3: FKBP51 formt die Stressantwort und knüpft Stress an verschiedene Signalkaskaden, die über Gesundheit und Krankheit bestimmen. Die Aktivierung der Stresshormonachse nach Wahrnehmung von Stress erhöht die Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors, der durch die negative Rückkopplung auf die Hormone CRH und ACTH die Stressreaktion  ausbalanciert. GR und FKBP51 sind in nahezu jeder Zelle durch eine direkte Rückkopplung verbunden. Diese Rückkopplung wird durch genetische und epigenetische (Umwelt) Faktoren bestimmt. Durch seine vielfältigen Funktionen verbindet FKBP51 Stress mit mehreren molekularen Signalwegen, die über Gesundheit und Krankheit entscheiden (Wochnik et al. JBC 2005, Binder et al. NatGen 2004, Touma et al. BiolPsych 2011, Hartmann et al. Neuropharm 2012, Klengel et al. NatNeuro 2013).

Die Entschlüsselung der molekularen Grundlagen affektiver Erkrankungen bleibt eine große Herausforderung. Unser Ziel ist es, sich aus klinischen Beobachtungen ergebende Fragestellungen in Konzepte der Grundlagenforschung aufzunehmen; wir verwenden Methoden aus der Biochemie, Molekularbiologie und Zellbiologie, und bilden Kollaborationen, wann immer notwendig. Derzeit fokussieren wir auf regulierende und regulierte Moleküle der Stresshormonachse (einschließlich der Epigenetik), mit einem besonderen Augenmerk auf Chaperone wie FKBP51. Unsere Strategie schließt auch die Suche nach neuen Signalwegen für Antidepressiva ein, die Einblick in krankheitsrelevante molekulare Netzwerke geben können. Die physiologische Relevanz dieser Signalwege wird in Tiermodellen und klinischen Proben getestet (Fig. 3).

Epigenomik von frühem Lebensstress

Fig. 4: Epigenomik von frühem Lebensstress (LS). Die Untersuchung der ineinandergreifenden Effekte von erfahrungsabhängigen epigenetischen Markierungen (DNA-Methylierung und Histonstruktur) und genetischer Varianten für die Koordination von neuronalen Schaltkreisen, Verhalten, Stimmung und neuroendokriner Regulation in spezifischen Gehirnregionen dient der Identifizierung von epigenomischen Risikofaktoren für die Depression.

Kindheitstrauma, Missbrauch, aber auch zwischenmenschliche Verluste sind bekannte Ursachen für frühen Lebensstress (LS) und starke Risikofaktoren für Depression. Mütterliche Vernachlässigung ist die häufigste Form des Missbrauchs und somit für annähernd 80 % aller Fälle verantwortlich.

Wir gehen von der Hypothese aus, dass LS eine dauerhafte Spur in denjenigen neuronalen Zellen und Schaltkreisen hinterlässt, welche für Verhalten und Physiologie, einschließlich der neuroendokrinen Stressregulation, verantwortlich sind. Epigenetische Prozesse, die DNA-Methylierung und Chromatinstruktur umfassen, stellen das lang gesuchte Bindeglied zwischen Umweltreizen und dauerhaften Veränderungen in Genexpression, Physiologie und Verhalten dar. Erfahrungsabhängige Methyl-Markierung der DNS ist ein wichtiger Beitrag zur dynamischen Regulation der Genexpression, welche synaptische Plastizität und langfristige Verhaltensanpassungen unterstützt.

Unser Ziel ist es, das Zusammenwirken der Signalwege und Mechanismen zu entschlüsseln, welche frühe Lebenserfahrungen mittels epigenetisch veränderter Gentranskription, Reorganisation neuronaler Schaltkreise und funktionaler Folgen in veränderte Gehirnfunktionen umsetzten. Das Forschungsprojekt nähert sich der Problematik sowohl durch einen Ansatz „von oben nach unten“ (von neuronalen Schaltkreisen bis zu stressbezogener Epigenomik und Phänotypen) als auch durch einen Ansatz von „unten nach oben“ (genetische Varianten, die Veränderungen in der neuronalen Vernetzung kodieren, welche für die Verarbeitung zukünftiger Stressoren zuständig ist), um die Mechanismen zu verstehen, durch die früh erlebtes Trauma und Vernachlässigung die zukünftige Anfälligkeit für oder Widerstandsfähigkeit gegenüber Depression kodieren (Fig. 4).     

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