Entwicklungs-Neurobiologie
Um dies zu erreichen, möchten wir neue Gene identifizieren, die für kortikale Fehlbildungen verantwortlich sind (Abb. 2). In Zusammenarbeit mit Dr. Stephen Robertson, Humangenetiker an der Universität von Otago, Neuseeland, entschlüsseln wir das menschliche Erbgut von Patienten, die keine Mutationen in den “üblicherweise verdächtigen” Genen aufweisen. Dann möchten wir Mausmodelle generieren, an denen wir die molekularen und zellulären Mechanismen untersuchen können, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen (Abb. 3).
Ferner werden wir die funktionalen Aspekte dieser Erkrankungen charakterisieren. In unseren Mausmodellen für kortikale Fehlbildungen (Cappello et al., Neuron 2012; Cappello et al., Nature Genetics 2013; Schimd et al., Frontiers in Neuroscience 2014) werden wiruns Fragen zuwenden, deren Antworten schon lange ausstehen und die nur sehr schwierig direkt am Patienten gegeben werden können: Wie werden Verknüpfungen zwischen Heterotopien etabliert, aus welchen Nervenzellen bestehen diese ektopischen Bereiche und welche elektrophysiologischen Eigenschaften haben sie? Schließlich werden wir die molekularen, zellulären und funktionalen Eigenschaften von umprogrammierten menschlichen neuronalen Stammzellen und Neuronen aus Patienten untersuchen und zerebrale Organoide herstellen, um das menschliche Gehirn abzubilden (Abb. 4).
So können wir verschiedene Kandidatengene testen, die bei Patienten und Mausmodellen gefunden wurden. Diese versuchen wir in einem weiteren Schritt in Netzwerke und Signalwege zu organisieren, die möglicherweise für kortikale Fehlbildungen verantwortlich sind.
Mit diesen Methoden möchten wir einen erheblichen Beitrag zur Entwicklung von neuen therapeutischen Ansätzen leisten, wie z. B. der Re-Expression mutierter Gene oder Stabilisierung des Cytoskeletts. Außerdem möchten wir ein genetisches Screening entwickeln, mit dem bereits frühfestgestellt werden kann, welche Patienten anfälliger für Epilepsie sein könnten.
Durch RNA Sequencing und Proteomicsanalysen von verschiedenen menschlichen Zellen (z. B. neuronale Stammzellen im Vergleich zu Neuronen oder Kontrollzellen im Vergleich zu mutierten reprogrammierten Neuronen) können wir letztlich Gen-Netzwerke und Signalwege definieren. Kombiniert mit funktionalen Analysen der Mausmodelle (z. B. funktionale MRI) möchten wir mit unserer Methode neue Angriffspunkte für Medikamente finden.
