Kontakt

Dr. Jan Deussing
Dr. Jan Deussing
Forschungsgruppenleiter
Telefon: +49 (0) 89-30622-639

Abbildungen

<strong>Fig. 1:</strong> Der sinnverändernde Q460R Polymorphismus im C-Terminus des purinergen P2X7 Rezeptors wurde wiederholt mit bipolarer und unipolarer Depression assoziiert. Die hervorgehobenen Aminosäuren stellen „loss-of-function“ (rot), „gain-of-function“ (grün) oder neutrale (grau) Polymorphismen dar, die in verschiedenen <em>in vitro</em> Messungen gefunden wurden. Bild vergrößern
Fig. 1: Der sinnverändernde Q460R Polymorphismus im C-Terminus des purinergen P2X7 Rezeptors wurde wiederholt mit bipolarer und unipolarer Depression assoziiert. Die hervorgehobenen Aminosäuren stellen „loss-of-function“ (rot), „gain-of-function“ (grün) oder neutrale (grau) Polymorphismen dar, die in verschiedenen in vitro Messungen gefunden wurden. [weniger]
<strong>Fig. 2:</strong> Der Histon-Code: Histone innerhalb des Nukleosoms (H2A, H2B, H3 und H4) werden an ihrem N-terminalen Ender, der aus dem Nukleosom herausragt, einer Vielzahl von post-translationalen Modifikationen ausgesetzt. Diese Histon-Modifikationen regeln direkt die Chromatin-Struktur und somit die Genaktivität. Aus Gründen der Vereinfachung sind nur diejenigen Lysinreste hervorgehoben, die der Acetylierung oder Deactylierung durch Histon-Acetyltransferasen (HATs) bzw. Histon-Deacetylasen (HDACs) unterworfen werden. Viele dieser Lysinreste können auch methyliert werden (Me). Bild vergrößern
Fig. 2: Der Histon-Code: Histone innerhalb des Nukleosoms (H2A, H2B, H3 und H4) werden an ihrem N-terminalen Ender, der aus dem Nukleosom herausragt, einer Vielzahl von post-translationalen Modifikationen ausgesetzt. Diese Histon-Modifikationen regeln direkt die Chromatin-Struktur und somit die Genaktivität. Aus Gründen der Vereinfachung sind nur diejenigen Lysinreste hervorgehoben, die der Acetylierung oder Deactylierung durch Histon-Acetyltransferasen (HATs) bzw. Histon-Deacetylasen (HDACs) unterworfen werden. Viele dieser Lysinreste können auch methyliert werden (Me). [weniger]
<strong>Fig. 3:</strong> Das Neuropeptid Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) gehört zu einer Familie von vier Familienmitgliedern: CRH, Urocortin 1 (UCN1), UCN2 und UCN3. Die Liganden haben unterschiedliche Affinitäten zu den CRH Rezeptoren (CRHR1, CRHR2 und lösliche Varianten des CRHR2) und dem CRH-Bindungsprotein (CRHBP). CRH-verwandte Neuropeptide und ihre Rezeptoren werden im Gehirn in spezifischen Mustern exprimiert. Dargestellt ist die Verteilung auf einem Sagittalschnitt eines Mäusegehirns. Bild vergrößern
Fig. 3: Das Neuropeptid Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) gehört zu einer Familie von vier Familienmitgliedern: CRH, Urocortin 1 (UCN1), UCN2 und UCN3. Die Liganden haben unterschiedliche Affinitäten zu den CRH Rezeptoren (CRHR1, CRHR2 und lösliche Varianten des CRHR2) und dem CRH-Bindungsprotein (CRHBP). CRH-verwandte Neuropeptide und ihre Rezeptoren werden im Gehirn in spezifischen Mustern exprimiert. Dargestellt ist die Verteilung auf einem Sagittalschnitt eines Mäusegehirns. [weniger]

Forschungsgruppe

Genetik, Epigenetik und neuronale Netzwerke stressbedingter neuropsychiatrischer Erkrankungen

Epidemiologische Studien deuten auf eine hohe Erblichkeit von neuropsychiatrischen Erkrankungen hin. Zusätzlich wirken sich Umweltfaktoren, wie z. B. Stress, negativ auf das Krankheitsrisiko aus. Chronischer Stress und eine unphysiologische Stressreaktion können bei entsprechender genetischer Vorbelastung zum Ausbruch verschiedener neuropsychiatrischer Störungen beitragen.

Das Ziel ist es, genetische Risikofaktoren unter Berücksichtigung von Umweltfaktoren zu validieren. Darüber hinaus wollen wir epigenetische Mechanismen und neuronale Netzwerke identifizieren, die stressbedingten neuropsychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegen. Diese Bemühungen sind von herausragender Bedeutung für die zukünftige Entwicklung aussagekräftiger diagnostischer Verfahren und kausaler Therapieansätze.

Genetische Risikofaktoren

Die kausalen Ursachen psychiatrischer Erkrankungen sind weitgehend unbekannt. Die Identifizierung von Risikogenen hat sich bislang als schwierig erwiesen, da viele Ergebnisse trotz der inzwischen vorhandenen technischen Möglichkeiten zur Durchführung genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) nicht repliziert werden konnten. Dieser Misserfolg resultiert im Wesentlichen aus der phänotypischen und genetischen Heterogenität dieser Erkrankungen sowie aus der Schwierigkeit, Umweltfaktoren zu erfassen, die sich auf die Entstehung der Krankheiten auswirken. Jedoch werden sowohl die wachsende Zahl an genetisch charakterisierten Patienten als auch die Bestrebungen zukünftig komplette Genome zu sequenzieren, die statistische Aussagekraft signifikant erhöhen. Diese Ansätze haben das Potenzial, krankheitsrelevante Risikogene, betroffene Signalwege und sogar seltene kodierende Genvarianten mit größerer Effektstärke zu identifizieren.

Trotz der zuvor genannten Schwierigkeiten wurden in den letzten Jahren mit Hilfe humangenetischer Untersuchungen eine Reihe genetischer Varianten identifiziert, die mit psychiatrischen Erkrankungen assoziiert werden konnten (Fig. 1). Eine Einschränkung besteht derzeit darin, dass die meisten dieser Risikovarianten bislang nicht in vivo, d. h. in einem geeigneten Tiermodell, experimentell validiert werden konnten. Daher ist es unser Ziel, den Einfluss dieser Kandidatengene auf die Entstehung einer Erkrankung, insbesondere unter Berücksichtigung von Stress als Umweltfaktor, mit Hilfe geeigneter genetischer Mausmodelle zu untersuchen. Darüber hinaus können diese Mausmodelle dazu beitragen, das Potenzial der untersuchten Kandidatengene als Biomarker oder als neuartige pharmakologische Zielstrukturen für eine zukünftige therapeutische Intervention zu überprüfen.

Epigenetische Mechanismen

Trotz überzeugender epidemiologischer Beweise für die Erblichkeit psychiatrischer Erkrankungen wurde bisher nur eine geringe Anzahl genetischer Risikofaktoren identifiziert. Dieses Phänomen, das als „missing heritability“ bezeichnet wird, kann bis zu einem gewissen Grad durch die Limitierung der derzeitigen genetischen Ansätze erklärt werden (s. o.). Jedoch mehren sich die Hinweise darauf, dass epigenetische Mechanismen eine bedeutende Rolle spielen könnten.

Der Begriff „Epigenetik“ bezeichnet stabile Veränderungen der Genaktivität, die auf Modifikationen in der Chromatinstruktur beruhen (z. B. DNA-Methylierung oder Modifizierungen von Histonen), unabhängig von einer Veränderung der primären DNA-Sequenz. Solche epigenetischen Veränderungen können durch Umwelteinflüsse hervorgerufen werden, die auf diesem Wege direkt mit der genetischen Ausstattung des Individuums zusammenwirken und somit das Krankheitsrisiko beeinflussen.

Es gibt umfangreiche Belege dafür, dass eine veränderte Chromatin-Plastizität an psychiatrischen Erkrankungen beteiligt ist. Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren können z. B. Depressionssymptome im Menschen und in entsprechenden Mausmodellen lindern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Stressoren das Epigenom direkt beeinträchtigen, indem sie die Histon-Acetylierung verändern (Fig. 2). Diese Beobachtungen eröffnen neue Wege für ein besseres Verständnis der Pathophysiologie stressbedingter Erkrankungen. Daher beabsichtigen wir, die Auswirkungen von HDACs auf emotionales Verhalten, kognitive Leistung und Stressreaktion zu untersuchen. Diese Parameter werden mit Veränderungen der Genaktivität und genomweiten Acetylierungsmustern im Gehirn korreliert, um mögliche schützende oder schädliche Effekte der HDACs auf die Stressantwort besser verstehen zu können.

Neuronale Stress-Netzwerke

Neben genetischen und epigenetischen Faktoren spielen vermutlich Fehlfunktionen neuronaler Netzwerke bei der Entstehung neuropsychiatrischer Erkrankungen eine Rolle. Neuronale Netzwerke sind funktionale Einheiten von Zellen des Gehirns, die komplexe Prozesse wie Gedanken, Gefühle oder Verhalten steuern. Entwicklung, Struktur sowie funktionale Integrität und Dynamik dieser Netzwerke unterliegen ihrerseits einer Kontrolle durch genetische und epigenetische Faktoren.

Das neuronale Netzwerk um das Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) stellt den Prototypen eines neuronalen Stress-Netzwerks dar und ist ideal positioniert, um Gen × Umwelt Interaktionen zu vermitteln. Fehlanpassungen des CRH-Systems stehen im kausalen Zusammenhang mit der Entstehung stressbedingter neuropsychiatrischer Störungen wie Gemütsstörungen und Angsterkrankungen. CRH spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle von neuroendokrinen, autonomen und Verhaltens-Antworten auf Stress. Um diese Anforderungen zu erfüllen, übt CRH eine Doppelfunktion aus, indem es sowohl die Freisetzung von Stresshormonen im Rahmen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse reguliert, als auch die Aktivität von Neuronen im Gehirn außerhalb des Hypothalamus moduliert.

Während die CRH-abhängige Kontrolle der neuroendokrinen Stressantwort weitestgehend verstanden ist, haben wir gerade erst begonnen, die Komplexität der CRH/CRH Rezeptor (CRHR) Netzwerke außerhalb des Hypothalamus zu verstehen, welche die Verhaltensreaktion auf Stress maßgeblich kontrollieren (Fig. 3). Wir verwenden „Werkzeuge“ der Mausgenetik, um die in vivo Funktion der Komponenten des CRH Systems, d. h. der Liganden (CRH, UCN1, UCN2, UCN3) und ihrer Rezeptoren (CRHR1, CRHR2), zu untersuchen. Indem wir konditionale (d. h. räumlich und zeitlich kontrollierte) Ansätze verwenden, untersuchen wir selektiv die netzwerkspezifischen Funktionen des CRH Systems. Darüber hinaus setzen wir diese genetischen Mausmodelle Umwelteinflüssen aus, die es uns ermöglichen, Mechanismen der Gen × Umwelt Interaktion zu untersuchen.

Eine künftige Herausforderung besteht darin, die Bedingungen und Mechanismen der Freisetzung von Neuropeptiden und der Rezeptoraktivierung in vivo zu verstehen. Letztendlich beabsichtigen wir, die CRH/CRHR-abhängigen Signalwege zu entschlüsseln, indem wir zum einen das CRHR1 Interaktom, d. h. die Gesamtheit der Proteine, die mit dem CRHR1 interagieren, entschlüsseln und zum anderen CRH/CRHR-abhängige Anpassungen des Transkriptoms und Proteoms untersuchen. Diese Bestrebungen werden unser Verständnis des zentralen Stress-Systems des Organismus voranbringen und wertvolle Erkenntnisse zur Verbesserung CRHR-basierter Behandlungsstrategien liefern.

 
loading content