Kleine Moleküle sollen krankhafte Stressreaktionen korrigieren

Max-Planck-Forscher entwerfen die chemische Ausgangssubstanz für ein zukünftiges Medikament gegen Angsterkrankungen und Depression

30. März 2012

Stress kann krank machen, besonders wenn im Organismus die molekulare Maschinerie zu seiner Verarbeitung überfordert ist. Zahlreiche Untersuchungen an Patienten haben das Eiweißmolekül FKBP51 (FK506 bindendes Protein) als sensiblen Regulator bei der Reaktion auf Stress identifiziert. FKBP51 bestimmt, wie effektiv die Signalübertragung des Stresshormons Kortisol im Organismus erfolgt und stellt daher einen idealen Angriffspunkt für eine therapeutische Intervention im Krankheitsfall dar.
Wissenschaftlern um Florian Holsboer, Direktor des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie, ist es erstmals gelungen, kleine chemische Substanzen zu entwickeln, die die molekulare Funktion von FKBP51 beeinflussen. Damit wurde der Weg geebnet, neue pharmakologische Angriffspunkte für die gesamte Substanzklasse der FKB Proteine zu entwerfen, um zukünftige Medikamente nicht nur im Bereich der Stressregulation zu entwickeln.

Modelldarstellung der räumlichen atomaren Kontakte der Bindungsregion von FKBP51 mit der neu entwickelten chemischen Substanz 20. FKBP51 ist als violette Wolkenstruktur mit seinen verschatteten Kontaktstellen zum farbigen Liganden 20 dargestellt.

Die Behandlung von Angsterkrankungen und Depression mit Antidepressiva ist zwar in der Regel erfolgreich, aber trotzdem nicht zufriedenstellend, denn die therapeutische Wirkung setzt teilweise erst nach Monaten ein. Die Beobachtung, dass Patienten mit bestimmten Veränderungen im FKBP51-kodierenden Gen auf Antidepressiva mit einer schnelleren Gesundung reagieren, macht dieses Protein als möglichen medizinischen Angriffspunkt besonders interessant. Felix Hausch, Arbeitsgruppenleiter am Max-Planck-Institut für Psychiatrie, erforscht daher, wie die biologische Funktion von FKBP51 durch Bindung kleiner Substanzen beeinflusst werden kann, um darüber die Steuerung der eigentlichen Stressreaktion des Organismus normalisieren zu können.

FKBP51 spielt bei der Stressreaktion des Körpers eine große Rolle, da es den Glukokortikoidrezeptor hemmen kann. Dieser Rezeptor reagiert dann entsprechend unempfindlicher auf das Stresshormon Kortisol, was eine schwächere Anpassung an Stress bewirkt. Wichtig für diese Interaktion mit dem Glukokortikoidrezeptor ist eine enzymatisch aktive Tasche von FKPB51. Diese reaktive Region von FKBP51 kann durch die Anlagerung des Naturstoffs FK506 blockiert werden. Felix Hausch entwickelte deshalb mit seinen Kollegen auf der strukturellen Grundlage von FK506 erstmals niedermolekulare chemische Verbindungen, die die Aktivität von FKBP51 verändern.

„Wir sind optimistisch, dass die von uns entwickelten FKBP Liganden die biologische Funktion von FKBP51 beeinflussen“, sagt Felix Hausch. „Jetzt müssen tierexperimentelle Studien zeigen, ob sie im Organismus gegen eine erhöhte Stressreaktion auch wirksam sind. Dann hätten wir heute die Ausgangskomponenten zukünftiger Medikamente entwickelt, die dem Patienten wesentlich direkter und hoffentlich auch schneller als bisherige Antidepressiva helfen.“

BM

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