Plastizität des Hippocampus, Repräsentation und Gedächtnis bei Stress

Plastizität des Hippocampus, Repräsentation und Gedächtnis bei Stress

Um die neuronale Plastizität und Repräsentation (Abbildung) von Erinnerungen im Hippocampus von Mäusen zu untersuchen, benutzen wir hauptsächlich in vivo optische Bildgebungsverfahren. Außerdem nutzen wir molekulare und genetische Methoden, um gezielt Synapsen oder Neuronengruppen zu analysieren und die Aktivität bestimmter Neuronen zu steuern. All diese Methoden ermöglichen es uns, das Zusammenspiel zwischen zellulären Ereignissen und dem Lernvorgang im Hippocampus ausgehend von der molekularen bis hin zur Netzwerkebene  zu untersuchen.

Wie ermöglicht synaptische Plastizität der CA1-Pyramidalneuronen in vivo Lernen und Erinnern und wie beeinflusst Stress diesen Prozess?

Man geht davon aus, dass Synapsen die strukturelle Grundlage für Erinnerungen darstellen. Während man mittels Zwei-Photonen-Mikroskopie im Neocortex bereits den Zusammenhang zwischen Lernen und Veränderungen der Synapsen beobachten konnte, sind die Vorgänge im Hippocampus noch ungeklärt. Wir möchten die direkte Verknüpfung zwischen synaptischer Plastizität und Lernen in CA1-Neuronen des Hippocampus von Mäusen erforschen und herausfinden, wie Stress auf molekularer Ebene diese Vorgänge beeinflusst. Wir benutzen optische Bildgebungsverfahren, um dendritische Spines der CA1-Neuronen im Hippocampus sichtbar zu machen (Abb. 1) und über längere Zeiträume hinweg die Veränderung der Synapsen bei Mäusen zu untersuchen, die Gedächtnisaufgaben durchführen (Abb. 2).

Dass wir bestimmte Synapsen oder Zellen über lange Zeiträume hinweg beobachten können, ermöglicht es uns, Longitudinalstudien an einem Individuum unter unterschiedlichen Bedingungen durchzuführen (z. B. vor oder nach Stress und vor oder nach Unter-/Überexpression bestimmter molekularer Effektoren). Das erhöht die statistische Aussagekraft enorm und ermöglicht uns, direkte Rückschlüsse auf molekulare, zelluläre oder verhaltensbezogene Phänotypen zu ziehen.

Abb. 1: Chronische Bildgebung von CA1-NeuronenWir untersuchten mehrmals nacheinander in Mäusen die gleichen basalen Dendriten von CA1-Neuronen mittels Laser-Scanning Zwei-Photonen-Mikroskopie.

Abb. 2: Veränderung dendritischer Spines von CA1-NeuronenDie in vivo Zeitreihen-Aufnahme mit GFP-angefärbter basaler dendritscher Abschnitte von CA1-Pyramidalneuronen zeigt, wie sich die Spines über 21 Tage hinweg in einer Maus verändern.

Wie beeinflusst die Plastizität des Hippocampus die neuronale Kodierung, die der Repräsentation (Abbildung) von Erfahrungen in CA1-Neuronen zugrunde liegt?

Die Abbildung einer sich nicht verändernden Umwelt in den CA1-Neuronen ist nicht stabil, sondern verändert sich im Laufe der Zeit. Wir möchten die zellulären Vorgänge bei diesen Veränderungen erforschen, v. a. den Einfluss der präsynaptischen Bereiche. Um herauszufinden, wie die Aktivität vorgeschalteter Bereiche im Hippocampus die Stabilität der CA1-Repräsentation beeinflusst, untersuchen wir die Veränderung der Abbildungen über lange Zeiträume mittels in vivo chronischer Bildgebungsverfahren: in vivo Immediate Early Gene (IEG) Bildgebung (Abb. 3) oder in vivo Ca2+ Bildgebung (Ghosh et al., 2011; Ziv et al., 2013) (Film). Wir vereinen Langzeitbildgebung der CA1-Abbildung mit optogenetischer Kontrolle der CA3- und EC-Neuronen, um den Einfluss dieser präsynaptischen Bereiche auf die CA1-Repräsentation aufzuklären.

Abb. 3: Chronische Bildgebung der Immediate Early Genexpression (IEG) in CA1-NeuronenDas Auskundschaften einer neuen, abwechslungsreichen Umgebung löst starke Immediate Early Genexpression aus. Einzelne Ebenen der in vivo Zwei-Photonen-Aufnahmen zeigen die gleichen CA1-Pyramidalneuronen entweder nach Unterbringung in der gewohnten Umgebung oder sechs bis acht Stunden nach einem zweistündigen Aufenthalt in angereicherter Umgebung (oben links). Die Verteilung der genormten, durch IEG verursachten Venus-Fluoreszenz der CA1-Pyramidalneuronen nach Bereicherung der Umgebung (lila) unterscheidet sich signifikant von der Grundfluoreszenz (grau) (oben rechts). Das Auskundschaften verschiedener Umgebungen verursacht umgebungsspezifische Aktivierungsmuster. In vivo Zwei-Photonen-Aufnahmen zeigen die gleichen CA1-Pyramidalneuronen, deren Fluoreszenz durch Aufenthalt in gewohnter (lila Pfeile) oder angereicherter (blaue Pfeile) Umgebung ausgelöst wurde (unten).

Film: CA1-Zellaktivität in Mäusen, die eine fremde Umgebung erkunden

GCamp6-Fluoreszenz zeigt die Ca2+-Strömung in verschiedenen CA1-Pyramidalneuronen einer frei herumlaufenden Maus.

© MPI für Psychiatrie / A. Attardo
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